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2026年9月8日，昆明医科大学第一附属医院呼吸疾病临床医学中心研究生汪增蕊为第一作者，罗壮教授为通讯作者，联合云南省第一人民医院、同济大学等单位，在国际免疫药理学权威期刊 International Immunopharm-acology（2026, 189: 117398）在线发表题为 “Isoforskolin targets ADCY7 to restore mitochondrial function in COPD-associated macrophages” 的研究论文。
研究背景
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三位死亡原因，以持续气流受限和慢性气道炎症为核心特征。肺泡巨噬细胞（AMs）是肺部先天免疫的关键效应细胞，其表型重塑和功能紊乱直接参与COPD慢性炎症放大和组织损伤。近年研究发现，COPD患者AMs存在明显的极化失衡、线粒体功能障碍和能量代谢异常，但具体分子机制及靶向干预策略仍不清楚。
cAMP信号通路是免疫调控和炎症消退的重要通路，其下游PKA可通过AKAP1锚定于线粒体外膜，参与线粒体分裂、生物发生和自噬等质量控制。然而，在COPD巨噬细胞中，负责cAMP生成的腺苷酸环化酶亚型——ADCY7（AC7）的作用尚不明确。异佛司可林（Isoforskolin, ISOF）是毛喉鞘蕊花来源的天然活性成分，具有抗炎和气道舒张作用，但其是否通过ADCY7调控巨噬细胞线粒体功能仍缺乏系统研究。
主要发现
1. 临床与单细胞分析：ADCY7+CCL4+巨噬细胞亚群在COPD中富集
研究纳入16例稳定期COPD患者（GOLD 2–3级）和16例年龄、性别匹配的健康对照。结果发现，COPD患者肺泡巨噬细胞中ADCY7表达显著下调，且与肺功能指标呈负相关。单细胞RNA测序分析（GSE171541）共获得66,601个高质量细胞，鉴定出22个细胞簇；对24,441个巨噬细胞再聚类后获得10个亚簇、6个功能亚群。其中，CCL4+巨噬细胞亚群在COPD中显著增加（对照5.2% vs COPD 17.8%，p<0.001），并特异性高表达ADCY7，呈现“促炎—修复混合”的过渡表型。独立bulk转录组队列（GSE57148，98例COPD和91例对照）的BayesPrism反卷积进一步验证了该亚群在COPD中的富集，ROC分析AUC为0.65。
图注： 单细胞分析鉴定COPD相关巨噬细胞亚群，ADCY7+CCL4+亚群在COPD中显著富集。图源：Int Immunopharmacol 2026, 189: 117398, Fig. 9。图片版权归 Elsevier 所有，仅作学术交流使用。
2. 网络药理学与靶点验证：ISOF直接结合ADCY7
网络药理学分析显示，毛喉鞘蕊花14种活性成分中，ISOF为核心成分（Degree=258），可作用于443个COPD相关交集靶点，涉及195条通路。分子对接和100 ns分子动力学模拟提示，ISOF可稳定结合ADCY7活性口袋（结合能−5.9 kcal/mol）。表面等离子共振（SPR）实验进一步证实ISOF与ADCY7直接结合，解离常数KD为0.221 μM，提示二者具有明确亲和力。
图注： ISOF与ADCY7分子对接及分子动力学模拟。图源：Int Immunopharmacol 2026, 189: 117398, Fig. 3。图片版权归 Elsevier 所有，仅作学术交流使用。
3. 机制解析：ISOF激活ADCY7/cAMP/AKAP1/PKA轴，恢复线粒体功能
在THP-1来源巨噬细胞中，CSE+LPS刺激导致ADCY7表达下降、cAMP和ATP水平降低，并引起线粒体超微结构损伤、钙超载、mtROS升高、膜电位下降、mtDNA拷贝数减少及呼吸功能受损。ISOF处理可显著提高细胞内cAMP水平，促进AKAP1/PKA功能信号复合物形成，恢复基础呼吸、ATP关联呼吸、最大呼吸和储备呼吸能力，同时降低mtROS和钙超载，抑制NF-κB通路，减少TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子释放。ADCY7敲低后，ISOF对cAMP、ATP、线粒体功能和炎症的改善作用均被显著削弱，证实ADCY7是ISOF发挥作用的关键功能中介。
图注： ADCY7敲低逆转ISOF对线粒体功能、ROS清除和炎症的改善作用。图源：Int Immunopharmacol 2026, 189: 117398, Fig. 7。图片版权归 Elsevier 所有，仅作学术交流使用。
4. 动物实验：ISOF改善COPD小鼠肺功能与肺组织病理
在香烟烟雾联合LPS诱导的COPD小鼠模型中，ISOF治疗显著改善肺功能，减轻肺组织炎症细胞浸润、肺泡结构破坏和胶原沉积；肺泡巨噬细胞Seahorse线粒体应激测试显示，ISOF恢复基础呼吸、ATP关联呼吸、最大呼吸和储备呼吸能力。ELISA进一步显示，ISOF恢复肺组织ADCY7蛋白水平并降低CCL4水平。
图注： ISOF改善COPD小鼠肺组织病理、胶原沉积及肺泡巨噬细胞线粒体功能。图源：Int Immunopharmacol 2026, 189: 117398, Fig. 5。图片版权归 Elsevier 所有，仅作学术交流使用。
研究意义
该研究系统揭示了ADCY7+CCL4+巨噬细胞亚群在COPD病理微环境中的功能重塑，阐明了ISOF通过ADCY7/cAMP/AKAP1/PKA轴恢复巨噬细胞线粒体功能、抑制慢性气道炎症的分子机制，为COPD的免疫代谢调控治疗提供了新靶点和候选药物。研究也指出，AKAP1的因果作用、ADCY7亚型选择性及临床转化仍需未来更大规模队列和条件性基因敲除模型进一步验证。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.intimp.2026.117398
供稿：
罗壮教授团队期刊： International Immunopharmacology（Elsevier）
发表时间： 2026年9月8日在线发表
罗壮：主任医师，医学博士，博士研究生导师，博士后合作导师
昆明医科大学第一附属医院 呼吸疾病临床医学中心常务副主任；呼吸与危重症医学一科 党支部书记、 科室主任；呼吸内镜中心主任；国家中西协同“旗舰”科室负责人、云南省慢性阻塞性肺疾病智能干预创新团队带头人
云南省委联系专家、云南省政府特殊津贴专家、云南省兴滇英才支持计划“名医”
中国医药商业协会学术委员会副主任委员；
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组成员；
中国医师协会呼吸医师分会危重症医学学组组员；
中华医学会变态反应学分会青年学组成员；
云南省医院协会呼吸内科专业委员会主任委员；
云南省药学会呼吸病学专业委员会主任委员；
云南省医学会呼吸病学分会副主任委员；
云南省医学会变态反应学分会副主任委员;
中国医师协会西部肺介入联盟理事长；
中国肺癌早诊早治能力提升工程专家委员会常委；
中国医药教育协会介入微创呼吸分会常委；
中国人体健康促进会呼吸介入专委会常委；
主持国家科技创新2030重大课题、国家自然科学基金（2项）、云南省面上重点项目、省科技厅联合专项等科研项目10余项， 获云南省科学技术进步奖二等奖1项（R1）、云南卫生科技成果奖三等奖2项（R1、R3）；云南省中青年学术和技术带头人；云南省医学学科带头人；昆明医科大学“百名中青年学术和技术骨干”，在医学杂志发表专业论文70余篇(SCI 30余篇 )；主编及参编人民卫生出版社统编教材8部；国家专利授权5项
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